Alle Symptome unter einem Hut und Klarheit für den Patienten: Bei einer Erkrankung mit Beteiligung des ersten und zweiten Motoneurons konnte im Rahmen einer Gen-Panel-Analyse eine gemeinsame erbliche Ursache durch Nachweis einer BSCL2-Mutation gesichert werden.
In unserer genetischen Sprechstunde stellte sich ein 43-jähriger Patient zur Abklärung einer langsam fortschreitenden, beidseitigen Fuß- und Zehenheberparese, Gangstörung und mild ausgeprägter Spastik der Beine sowie bestehender Hohlfüße vor. Erste Symptome waren mit Anfang 20 aufgetreten. Die Gehstrecke war im Wesentlichen unbeeinträchtigt, der Patient klagte aber über intermittierendes Brennen, Kribbeln und Taubheit der Fußsohlen.
Klinisch-neurologisch fand sich zum Vorstellungs- zeitpunkt eine spastische Tonuserhöhung beider Beine mit gesteigerten Muskeleigenreflexen (MER) und erschöpflichen Fußkloni als Zeichen einer Beeinträchtigung des ersten Motoneurons. Zusätzlich war jedoch auch eine Beteiligung des zweiten Motoneurons gegeben bei schlaffen Muskelatrophien und -paresen im Bereich der Füße und Unterschenkel.
Hinweis im Stammbaum des Patienten
Beim Vater war seit der Jugend eine Neuropathie bekannt mit Storchenbeinen, Hohlfüßen und Atrophien sowie Paresen im Bereich der kleinen Fuß-, Hand-, Unterarm- und Unterschenkelmuskeln. Eine Cousine des Vaters hatte einen ausgeprägten Muskelschwund an den Händen. Von den dazwischenliegenden Angehörigen waren zumindest keine offensichtlichen neurologischen Beschwerden bekannt.
Genetische Diagnostik
Im Rahmen einer Stufendiagnostik wurde als häufigste Ursache einer hereditären Polyneuropathie (Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung CMT 1, HMSN1A) zunächst eine Deletion bzw. Duplikation im PMP22-Gen ausgeschlossen. Im zweiten Schritt erfolgte eine Gen-Panel-Analyse „Neuropathien". Da der Umfang der Gen-Panel-Analyse nach Kassenvorgaben auf < 25 kb eingeschränkt ist, wurde eine Auswahl an Genen getroffen, die die klinische Symptomatik am besten erklären. Besonderes Augenmerk galt hier den Genen, die sowohl mit dem klinischen Bild einer CMT wie auch einer Spastik assoziiert sind. Passend zur klinischen Symptomatik konnte im BSCL2-Gen die heterozygote (auf einer von beiden Genkopien liegende) Mutation c.263A>G, p.Asn88Ser nachgewiesen werden.
BSCL2-assoziierte neurologische Erkrankungen
BSCL2-Genveränderungen führen zu einem breiten Spektrum an neurologischen Erkrankungen. Erste Beschwerden können von der ersten bis zur siebten Lebens-Dekade auftreten, im Mittel um das 20. Lebensjahr herum. Die Erkrankung schreitet zumeist nur langsam fort. Beeinträchtigungen des ersten Motoneurons führen z. B. zu Gangstörungen mit Pyramidenbahnzeichen wie milde bis schwere Spastik, gesteigerte Reflexe an den Beinen und variabel auch Babinski-Zeichen. Beeinträchtigungen des zweiten Motoneurons führen zu einer Muskelatrophie der Peronealmuskeln und der kleinen Handmuskeln, häufig einseitig. Oft tritt ein Hohlfuß auf. Die Sensibilität ist zumeist intakt bis auf das Vibrationsempfinden (Pallästhesie). Im BSCL2-Gen findet sich häufig eine der beiden hot spot Mutationen heterozygot: p.Asn88Ser oder p.Ser90Leu. Die Erkrankung folgt dem autosomal-dominanten Erbgang. Da jeweils eine der beiden Genkopien an die Nachkommen weitergegeben wird, beträgt die Vererbungswahrscheinlichkeit 50 %. Ob und wenn ja, welche Beschwerden im Lebensverlauf auftreten, lässt sich nicht vorhersagen.
Bedeutung für den Patienten und seine Familie
Klinisch lag bei unserem Patienten somit höchstwahrscheinlich eine komplizierte hereditäre spastische Paraparese infolge der BSCL2-Mutation vor. Durch die genetische Diagnosesicherung konnte die klinische Symptomatik erklärt werden und der Verdacht auf ein mögliches zweites, zerebrales Krankheitsgeschehen neben der peripheren Polyneuropathie ausgeräumt werden. Da eine ursächliche Behandlung leider nicht möglich ist, steht die Physiotherapie im Vordergrund, ggf. kann auch eine orthopädische Behandlung und die Versorgung mit speziellen Schuhen und Orthesen nützlich sein. Jährliche neurologische Verlaufskontrollen sind zu empfehlen sowie die Vermeidung neurotoxischer Medikamente. Fer- ner besteht die Möglichkeit, sich im CMT-Regis- ter einzutragen. Es ist davon auszugehen, dass im Falle unseres Patienten die Mutation aus der väterlichen Linie vererbt wurde. Eine genetische Be- ratung und Diagnostik ist bei den Betroffenen zu empfehlen und auch prädiktiv bei den gesunden erwachsenen Angehörigen möglich.
