Verborgen und doch entdeckt: Wie die pränatale Diagnose des Gorlin-Goltz Syndroms eine ganze Familie aufklärte

Eine zuerst unauffällige Familienanamnese, ein auffälliger Ultraschall und am Ende eine Diagnose, die nicht nur das ungeborene Kind, sondern gleich drei weitere Familienmitglieder betrifft. Ein Fallbeispiel aus der pränatalen Diagnostik zeigt, wie viel Aufklärung in einer erweiterten genetischen Untersuchung stecken kann.

Ein auffälliger Ultraschall bei zuerst unauffälliger Familienanamnese

Eine 40-jährige Schwangere (G6, P4) stellt sich zusammen mit ihrem Partner in der 23. Schwangerschaftswoche in der genetischen Sprechstunde vor. Das Paar ist anamnestisch gesund und nicht miteinander verwandt, alle vier Kinder sind gesund. Auch die Familienanamnese gibt keinen Hinweis auf schwangerschaftsrelevante Erkrankungen.

Grund der Vorstellung ist ein auffälliger fetaler Ultraschall: In der 19. Woche zeigen sich eine einseitige Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, eine milde Ventrikulomegalie, eine Blake-Pouch-Zyste, sowie eine unklare Verknöcherungsauffälligkeit an der Stirnnaht. In der 22. Woche kommen bei der Amniozentese eine Makrozephalie sowie der Verdacht auf eine Makrosomie hinzu.

Der diagnostische Weg: von NIPT bis Whole-Exome-Sequenzierung

Die klassischen pränataldiagnostischen Verfahren bleiben ohne Befund: NIPT, PCR-Schnelltest, Array-CGH und Chromosomenanalyse zeigen keine Auffälligkeiten.  

Die unmittelbar an DNA aus unkultivierten Fruchtwasserzellen durchgeführte Whole-Exome-Sequenzierung (Trio-Analyse unter Einbeziehung der Eltern), bringt innerhalb von zwei Wochen die entscheidende Erkenntnis.

Die Diagnose: Gorlin-Goltz-Syndrom – bei Fet und Mutter

Bei dem Fet wird eine heterozygote, wahrscheinlich pathogene Veränderung im PTCH1-Gen nachgewiesen. Dieselbe Veränderung findet sich auch bei der Schwangeren selbst. Pathogene PTCH1-Varianten sind ursächlich für das autosomal dominant erbliche Gorlin-Goltz-Syndrom (auch Basalzellnävus-Syndrom genannt), das mit einer Häufigkeit von etwa 1:50.000 bis 1:200.000 auftritt und klinisch sehr unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Charakteristisch sind Kieferzysten (bei rund 90 % der Betroffenen) sowie Basalzellkarzinome, vor allem im Gesichts- und Rückenbereich, beides macht regelmäßige dermatologische Vorsorge notwendig. Mögliche pränatale Auffälligkeiten sind unter anderem Makrozephalie, Ventrikulomegalie sowie Kiefer- und Lippenspalten, Befunde, die sich in diesem Fall exakt widerspiegeln.

Eine Diagnose mit Tragweite für die ganze Familie

Bei der Befundbesprechung in der 27. Woche entscheidet sich das Paar, die Schwangerschaft fortzuführen. Die erneute, nun gezielte Anamnese fördert weitere Puzzleteile zutage: Die Schwangere hatte vor rund drei Jahren mehrere Operationen wegen Kieferzysten, bis dahin ohne erkennbaren Zusammenhang. Zudem fällt auf, dass der älteste Sohn und die jüngste Tochter einen auffällig großen Kopfumfang haben. Eine Testung aller vier Geschwister auf die PTCH1-Veränderung wird vereinbart.

Der Junge kommt in der 37. Woche per Sectio in gutem Allgemeinzustand zur Welt (3.260 g, 55. Perzentile) mit einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte und einem auffällig großen Kopfumfang (99. Perzentile). Das Neugeborenenscreening ist unauffällig, eine leichte Ventrikelerweiterung ohne Druckzeichen zeigt sich in der Schädelsonographie.

Zwischenzeitlich liegen auch die Ergebnisse der Geschwistertestung vor: Wie zu vermuten war, tragen die zwei Kinder mit dem erhöhten Kopfumfang ebenfalls die familiäre PTCH1-Veränderung.

Fazit für die Praxis

Der Fall zeigt eindrücklich, wie eine erweiterte pränatale Diagnostik über den unmittelbaren Anlass hinauswirken kann: Aus einem auffälligen fetalen Ultraschallbefund bei vermeintlich unauffälliger Familienanamnese wird über die Trio-Whole-Exome-Sequenzierung eine Diagnose, die gleich für vier Familienmitglieder von Bedeutung ist. Für die Mutter erklärt sich rückwirkend die Ursache ihrer Kieferzysten, für zwei der Geschwister die Makrozephalie. Alle Betroffenen profitieren nun von gezielten, regelmäßigen dermatologischen und pädiatrischen Vorsorgeuntersuchungen.