Bei auffälligem Ultraschall erhielten wir Chorionzotten für eine Chromosomenanalyse in der 14. Schwangerschaftswoche. Der Ultraschall zeigte ein Nackenödem von 8,6mm, einen auffälligen Vierkammerblick, ein hypoplastisches Nasenbein und ein flaches Gesichtsprofil. Durch schwierige Verhältnisse bei der Chorionzottenpunktion konnte nur sehr wenig Material gewonnen werden.
Der QF-PCR-Schnelltest zur Abklärung der häufigsten Trisomien ergab einen unauffälligen Befund. Die Chorionzotten-Langzeitkultur war nicht erfolgreich. Daraufhin erhielten wir in der 18. Schwangerschaftswoche Fruchtwasser für eine Chromosomenanalyse. Der Ultraschall zu diesem Zeitpunkt zeigte keine Auffälligkeiten mehr. Die Chromosomenanalyse aus den kultivierten Fruchtwasserzellen ergab eine unbalancierte de novo Translokation.
Der Fall
Eine 31 jährige Patientin (1. Gravida) stellte sich beim Gynäkologen zur Präntaldiagnostik in der SSW 13+6 vor. Die sonografische Untersuchung zeigte ein Nackenödem von 8,6mm (Bild 1a), ein hypoplastisches Nasenbein sowie ein flaches Gesichtsprofil (Bild 1b), eine ventrikuläre Dysbalance sowie den Verdacht auf eine Agenesie des Ductus venosus. Wegen schwieriger Verhältnisse konnte bei der Chorionzottenpunktion nur sehr wenig Material gewonnen werden. Es wurde deshalb anstelle der Chorionzotten-Kurzzeitkultur ein QF-PCR-Schnelltest durchgeführt und eine Langzeitkultur angesetzt. Das Ergebnis des QF-PCR-Schnelltests ergab keinen Hinweis auf eine Trisomie 13, 18, 21 oder eine numerische Veränderung der Geschlechtschromosomen. Das Zellwachstum in der Chorionzotten-Langzeitkultur verlief äußerst zögerlich. Mit dem betreuenden Gynäkologen wurde daher eine Repunktion mittels Amniocentese besprochen. Die Amniocentese erfolgte in der SSW 17+1. Der Ultraschall zeigte zu diesem Zeitpunkt überraschend eine unauffällige fetale sonoanatomische Entwicklung. Die Chromosomenanalyse aus den kultivierten Fruchtwasserzellen ergab ei-ne unbalancierte Translokation.
Bild 1a: Ultraschall in der 14. Schwangerschaftswoche: Dargestellt ist ein Nackenödem von 8,6mm
Bild 1b: Ultraschall in der 14. Schwangerschaftswoche: Seitenansicht des Feten mit hypoplastischem Nasenbein und flachem Profil
Familienanamnese
Die Patientin selbst hatte eine Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, die im Kindesalter operativ versorgt wurde. Ihre Schwester hatte vier Fehlgeburten. Die Anamnese des Partners war unauffällig.
Diagnostik
Bei der konventionellen Chromosomenanalyse mittels GTG-Bänderung zeigte sich ein numerisch unauffälliger Chromosomensatz mit einem strukturell auffälligen Chromosom 11. Am langen Arm eines Chromosoms 11 fand sich zusätzliches chromosomales Material dessen Herkunft mit der GTG-Bänderung nicht weiter charakterisiert wer-den konnte (Bild 2). Mit der anschließenden FISH-Analyse unter Verwendung der Subtelomersonde für den langen Arm von Chromosom 11 (11ptel/qtel; Bild 3) konnte die vermutete Deletion 11qter auf dem Derivativchromosom bestätigt werden. Zur weiteren Charakterisierung dieser chromosomalen Imbalance wurde eine array-CGH (Gen-Chip) durchgeführt. Diese Untersuchung ergab eine partielle Monosomie für den Bereich 11q25→qter und eine partielle Trisomie für den Bereich 4q28.2→qter. Es handelte sich demnach um eine unbalancierte Translokation zwischen einem Chromosom 4 und einem Chromosom 11. Der Stückverlust am langen Arm von Chromosom 11 beträgt 3,3Mb und enthält 18 Gene. Eine Deletion dieser Größe ist mit der herkömmlichen Chromosomenanalyse nicht feststellbar. Der Zugewinn vom Chromosom 4 ist ca. 61,5Mb groß und enthält 247 Gene (Bilder 4a und 4b). Die Hybridisierung mit DNA-Sonden spezifisch für die Chromosomen 4 und 11 (wcp 11, wcp 4), die das gesamte Chromosom anfärben, bestätig-te die unbalancierte Translokation. Die abschließende Karyotypformel nach ISCN (2009) lautet: 46,XY,der(11)t(4;11)(q28;q25)dn.
Was bedeutet diese Diagnose?
Eine unbalancierte Translokation mit einem partiellen Verlust und gleichzeitig einem partiellen Gewinn von Chromosomenmaterial geht in den meisten Fällen zurück auf eine balancierte Translokation bei einem der Eltern. Es wurde deshalb untersucht, ob diese Translokation neu entstanden ist oder von einem der Elternteile vererbt wurde. Wir erhielten vom betreuenden Gynäkologen Blut der Eltern für eine Chromosomenanalyse. Diese Untersuchung ergab keinen Hinweis auf eine vererbbare Chromosomenstörung bei den Eltern. Insbesondere stellten sich die Chromosomen 4 und 11 unauffällig dar. Somit ist davon auszugehen, dass die in der Fruchtwasserkultur gefundene Translokation neu entstanden ist. Ein geringes Wiederholungsrisiko bei weiteren Kindern bleibt für den Fall, dass es sich um ein in den Gonaden vorliegendes Mosaik handeln könnte.
Patienten mit einer terminalen Deletion des langen Arms eines Chromosoms 11 (q25→qter) zeigen die für das Jacobsen-Syndrom typische facialen Dysmorphien (Trigonocephalie, Hypertelorismus, tiefsitzende dysplastische Ohren, Strabismus), Kleinwuchs, Microcephalie und eine leichte bis schwere geistige Behinderung. Die Hälfte der Patienten hat einen Herzfehler und 1/3 weisen eine Thrombopenie auf. 1/4 der Patienten versterben wenige Tage bis einige Monate nach der Geburt. Die in unserem Fall vorliegende Deletion ist kleiner als die typische Deletion für das Jacobsen-Syndrom. Die in der Literatur beschriebenen Patienten zeigen wesentliche Übereinstimmungen, zum Beispiel Herzfehler, Thrombopenie, haben jedoch eine höhere Lebenserwartung und zeigen insgesamt weniger Auffälligkeiten. Patienten mit einer Partialtrisomie 4q zeigen allesamt Kleinwuchs, Microcephalie, faciale Dysmorphien, Kryptorchismus bei Jungen und eine schwere geistige Behinderung. Bei dem Fetus unserer Patientin kommt es zur Überlappung des Phänotyps beider Chromosomenveränderungen, so dass insgesamt von einer schlechten Prognose ausgegangen werden musste. Nach eingehender Beratung mit dem betreuenden Gynäkologen hat sich die Patientin zu einem Schwangerschaftsabbruch entschieden.
Bild 2: partielles Karyogramm nach GTG-Bänderung: links normales Chromosom 11, rechts das strukturell auffällige Chromosom 11 mit zusätzlichem Material am langen Arm
Bild 3: Fluoreszenz in situ Hybridisierung mit DNA-spezifischen Sonden für die Subtelomerregionen von Chromosom 11: 11ptel (grün) zeigt ein regelrechtes Signalmuster auf dem normalen und dem Derivativchromosom 11, 11qtel (rot) zeigt ein Signal auf dem normalen Chromosom 11 und kein Signal im Sinne einer Deletion auf dem strukturell auffälligen Chromosom 11.
Bild 4a: array-CGH zur Abklärung der unbalancierten Translokation. Partialmonosomie für den Bereich 11q25→qter mit einer Größe von 3,3Mb
Bild 4b: array-CGH zur Abklärung der unbalancierten Translokation. Partialtrisomie für den Bereich 4q28.2→qter mit ei-ner Größe von 61,5Mb
Schlussfolgerung
Während sich ein Nackenödem als einzige Auffälligkeit in der 13./14. Schwangerschaftswoche zurückbilden kann und durchaus mit der Geburt eines normalen Kindes vereinbar ist, weist die Kombination einer stark vergrößerten Nackenfalte mit weiteren Fehlbildungen in sich schon eine schlechte Prognose auf. In diesen Fällen darf man sich mit einer eingeschränkten genetischen Diagnostik nicht zufrieden geben, auch dann nicht, wenn die bekannten Trisomien ausgeschlossen sind. Die Entwicklung des geschilderten Falles ist deshalb besonders lehrreich, weil nach initial hochauffälligem Ultraschall im ersten Trimester und nachfolgendem unauffälligen Ultraschall im zweiten Trimester kein Nackenödem oder sonstige körperliche Auffälligkeiten mehr nachzuweisen waren und am Ende doch eine seltene schwere genetische Erkrankung gefunden wurde. Eltern mit einem auffälligen pränatalen Chromosomenbefund sollten im Rahmen einer Genetischen Beratung eingehend über den Phänotyp und die Entwicklung des zu erwartenden Kindes beraten werden. Bei einer kombinierten Partialtrisomie und Partialmonosomie ist in der Regel immer mit einem schweren Krankheitsbild zu rechnen. Durch eine ausführliche Literaturrecherche mit vergleichbaren Fällen kann das zu erwartende Krankheitsbild beurteilt werden. Sollte die Schwangerschaft beendet werden, ist eine ausführliche fetalpathologische Untersuchung zu empfehlen.