Im Jahr 2010 wurde die erste Genomsequenz des Neanderthalers vorgestellt. Im Vergleich mit den bereits bekannten Genomsequenzen von Mensch und Schimpanse sollte es gelingen, diejenigen Veränderungen aufzufinden, die den Menschen ausmachen. Nach der herkömmlichen, sehr anthropologisch beeinflussten Denkweise handelt es sich bei den besonderen Merkmalen des Menschen vor allem um den aufrechten Gang (Bipedalismus) und weitere Skelettauffälligkeiten. In der heutigen Betrachtungsweise steht hingegen die Zunahme des Gehirnvolumens um etwa das Dreifache, verbunden mit den höheren kognitiven Funktionen im Mittelpunkt des Interesses und wird als das angesehen, was uns Menschen von allen anderen Lebewesen unterscheidet. Als ganz zentrale Fähigkeit für die Entwicklung der höheren kognitiven Funktionen des Menschen wird zudem der Spracherwerb eingestuft.
Um eine derartige vergleichende Untersuchung durchzuführen, stehen uns auch die Genomsequenzen verschiedener anderer Spezies aus der Gruppe der höheren Säugetiere zur Verfügung, wie beispielsweise Maus, Ratte, Rind oder Hund. Die Aufspaltung (Radiation) in die verschiedenen Ordnungen erfolgte etwa vor 85 Mio. Jahren. Aus der Ordnung der Primaten wurden bisher bereits die Genome von Rhesusaffe, Schimpanse, zwei Klassen der Neanderthaler-Spezies sowie des heutigen Menschen veröffentlicht. Eine Übersicht über die zeitliche Entwicklung ist Abb. 1 zu entnehmen.

Abb. 1: Historische Entwicklung der Menschheit seit der Separation vom Schimpansen vor etwa 6 Mio. Jahren

Die relevanten Sequenzen

Beim Vergleich verschiedener Genome konzentriert man sich insbesondere auf die proteinkodierenden Gensequenzen. Diese machen mit etwa 2,5 % jedoch nur einen kleinen Teil des Genoms aus und kodieren für etwa 20.000–22.000 Gene. Die Anzahl der Gene hat sich bei allen Säugetieren als relativ identisch herausgestellt; auch ließ sich sehr früh feststellen, dass eine höhere Anzahl von Genen nicht gleichbedeutend mit einer höheren Entwicklung ist. Die Gene sowie weitere 2,5 % des Genoms, die regulatorische Informationen für die Genexpression enthalten, erweisen sich beim Vergleich verschiedener Genome als zwischen den Spezies in der DNA-Sequenz hoch konserviert. Einen relativ kleinen Anteil machen noch die verschiedenen RNA-Gene, wie u. a. die ribosomale und die Transfer-RNA, aus. Mit über 90 % hat der große Rest des Genoms eine für uns bisher unbekannte Funktion. Er setzt sich zur Hälfte aus Transposons zusammen, dabei handelt es sich um Sequenzen retroviraler Herkunft; einen kleineren Anteil macht zudem das sogenannte Heterochromatin aus, das aus sich vielfach wiederholenden, kurzen Sequenzeinheiten besteht.

Vorgehensweise bei der Untersuchung

Bei der Suche nach spezifischen genetischen Veränderungen, die zur morphologischen Weiterentwicklung bzw. zu neuen funktionellen Fertigkeiten führen, konzentriert man sich demnach auf die 2,5 % der Kern-DNA, die für die Kodierung der proteinkodierenden Gene bzw. der sie umgebenden regulatorischen DNA-Sequenzen zuständig sind. Dabei lässt sich einerseits direkt und zweifelsfrei bestimmen, an welchen Stellen und wie oft Gene in ihrer DNA-Sequenz durch solche Mutationen verändert wurden, die im Anschluss tatsächlich auch zu einem neuen Gen-Produkt mit einer anderen Aminosäuresequenz führten. Hierbei handelt es sich um eindeutige Veränderungen. Um jedoch nachzuweisen, dass es sich bei der Aminosäuresequenzveränderung auch um einen evolutiven Fortschritt handelt, ist die Durchführung sehr aufwendiger funktioneller Untersuchungen der beiden Genprodukte, also des ursprünglichen und des durch Mutation veränderten Genproduktes, nötig. Nur so lässt sich belegen, dass die Veränderung auch tatsächlich einen Vorteil gebracht hat. Derartige Untersuchungen wurden bisher jedoch nur in den wenigsten Fällen durchgeführt – vielmehr hat sich inzwischen gezeigt, dass das einfache Zählen der aufgetretenen Aminosäureaustausche im Laufe einer bestimmten evolutiven Periode nur wenig zum Verstehen von Evolutionsvorgängen beiträgt. Als sehr viel informativer hat sich hingegen folgendes Vorgehen erwiesen: Aus der Zusammensetzung der polymorphen Sequenzen eines Gens und seiner Umgebung lässt sich erkennen, ob in dieser Region in den letzten 1000-10.000 Generationen eine positive Selektion, ein so genannter „selective sweep“, stattgefunden hat. Dabei kann man auf verschiedene Berechnungsmethoden zurückgreifen. Zwar lässt sich bei dieser Methode nur etwa der Zeitraum der letzten 250.000 Jahre erfassen; wie aus Abb. 1 hervorgeht, reicht dies für die spezielle Evolution des modernen Menschen jedoch völlig aus.

Mensch und Schimpanse

Beim Vergleich der DNA-Sequenzen von Mensch und Schimpanse zeigte sich der größte Unterschied in der Verteilung bestimmter Transposons im Genom. So verfügt der Mensch gegenüber dem Schimpansen etwa über die dreifache Anzahl an den bekannten ALU-Sequenzen (ca. 300 Basen-paare lange Retroelemente). Bei der Betrachtung der gesamten DNA-Sequenz ergibt sich zwischen Mensch und Schimpanse eine Divergenz von 1,23 %; dies entspricht jedoch immer noch ca. 35 Mio. Basenpaaren, die beim Menschen und Schimpansen unterschiedlich sind. Die kodierenden Anteile, und damit die Gensequenzen, sind sehr viel höher konserviert; die Divergenz beträgt für alle Gene 0,36 %. Aber auch dies entspricht noch durchschnittlich zwei Aminosäureaustauschen pro einzelnem Genprodukt.

Aminosäureaustausche und ihre Verteilung

Dabei sind die Aminosäureaustausche nicht gleichmäßig über die Gene verteilt, vielmehr gibt es einerseits hoch konservierte Gene und andererseits ein paar wenige Gene, die sich stark verändert haben. Etwa ein Drittel der Gene sind vollständig konserviert, diese kodieren für die Gene des Stoffwechsels und der frühen Embryonalentwicklung. Bei anderen Genen haben mehrere Aminosäureaustausche stattgefunden; sie gelten daher als schnell evolvierende Gene. Diese schnell evolvierenden Gene wurden bei der Analyse zusammengestellt und in funktionelle Klassen eingeteilt. Dabei ließ sich erkennen, dass sie eine Rolle für die Pathogenabwehr und Immunität, für die Reproduktion (insbesondere Spermienentwicklung und –produktion) und schließlich auch für die Chemosensation spielen, die insbesondere mit dem Riechen zu tun hat. Demnach unterscheiden sich diese beim Vergleich von Mensch und Schimpanse als schnell evolvierend erkannten Gene in keinster Weise von den Genen, die z. B. beim Vergleich verschiedener Maus- bzw. Drosophilaspezies schon lange als schnell evolvierend bekannt sind. Zu unserer Enttäuschung hat sich gezeigt, dass gerade diejenigen Gene, die für neurologische Funktionen und für die Entwicklung des ZNS sowie für synaptische Übertragung und für die Signaltransduktion verantwortlich sind, den höchsten Grad der Konservierung aufweisen. Dennoch gibt es unter diesen Genen auch einige wenige Beispiele, bei denen Aminosäureaustausche eine sehr entscheidende Bedeutung für einen Funkti-onserwerb haben.

Das Sprachgen FOXP2

Das bekannteste Beispiel hierfür ist das Sprachgen FOXP2. Dabei handelt es sich um ein Entwicklungsgen, das in der Tierwelt zwar hoch konserviert ist, bei der Evolution vom Schimpansen zum Menschen jedoch plötzlich zwei Aminosäureaustausche aufweist. Bekannt wurde das Gen durch seine Mutation bei einer wissenschaftlich berühmten Familie (Fam. KE), in der ein schwerer Sprachfehler in dominanter Form vererbt wird (siehe Abb. 2). Es handelt sich hierbei um einen basalen neurologischen Funktionsdefekt. Aus diesem Grund ist es ihnen auch nicht möglich, die Zeichensprache der Taubstummen zu erlernen. Bei Singvögeln verhindert diese Mutation das Erlernen von Melodien. Lediglich bei Mäusen lässt sich bisher kein Effekt dieser Mutation erkennen dies hängt damit zusammen, dass es bisher keine Kenntnisse über die Kommunikationsweise von Mäusen untereinander gibt.

Abb. 2: Der berühmte Stammbaum der Familie KE aus England mit dem Sprachfehler und der Mutaion im FOXP2-Gen

Genetische Drift

Die beschriebenen Untersuchungen zeigen, dass die meisten genetischen Unterschiede auf der Pro-teinebene, d. h. in der Aminosäuresequenz, evolutiv neutral sind. Die spezielle wissenschaftliche Bezeichnung dieses Phänomens lautet „genetische Drift“, was lediglich bedeutet, dass es sich um ein zufälliges Ereignis handelt. Den Schimpansen trennen nur wenige wirklich bedeutsame Aminosäureveränderungen einzelner Gene vom Menschen. Wissenschaftler stehen nun vor der Aufga-be sowie im Wettbewerb untereinander, weitere ähnliche Beispiele wie das genannte FOXP2-Gen zu finden. Hierzu werden Familien mit einem informativen Stammbaum benötigt, wie im Fall der beschriebenen KE-Familie (siehe Abb. 2).

Beim Vergleich der DNA-Sequenzen von Mensch und Schimpanse mit denen anderer Spezies lässt sich eine überraschend hohe Variabilität feststellen. In der Population liegen für einzelne Gene also bereits sehr viele unterschiedliche Formen (Allele) vor. Evolutionsbiologisch bedeutet die-ser Befund, dass die Menschheit insgesamt sehr anpassungsfähig auf unterschiedliche Umweltbedingungen reagieren kann. Dabei kann man sogar noch einen Schritt weitergehen: Da ein einzelner Mensch bzw. eine isolierte Population diese Variabilität gerade nicht aufweist, ist eine Durchmischung der verschiedenen Populationen für das langfristige Überleben sicher wesentlich günstiger. Dies sollte auch bei der gegenwärtigen politischen Diskussion in unserem Land durchaus berücksichtigt werden.

Die jüngste Forschung

Die Veröffentlichung der DNA-Sequenzen des Neanderthalers wurde mit großer Spannung erwartet. Denn es handelt sich hierbei um eine ganz außerordentliche experimentelle Leistung, zu der das in Leipzig beheimatete Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie (EVA) unter der Leitung von Svante Pääbo in ganz entscheidender Weise beigetragen hat. Bereits 1997 hat diese Arbeitsgruppe aus einer vom ersten bei Düsseldorf aufgefundenen Neanderthaler gewonnenen und im rheinländischen Landesmuseum Bonn aufbewahrten Knochenprobe die mitochondriale DNA des Neanderthalers präpariert. Damals kamen die Wissenschaftler zu der Schlussfolgerung, dass die Population des Neanderthalers vom modernen Menschen zu unterscheiden ist und somit keine Durchmischung mit der modernen Bevölkerung stattgefunden hat.
Während die Kern-DNA etwa 3x109 Basenpaare enthält, enthält die mitochondriale DNA nur etwa 16.000 Basenpaare. Aus diesem Grund war es entsprechend anspruchsvoll, das Kerngenom des Neanderthalers zu rekonstruieren. Hierzu wurden verschiedene Knochenproben von Neanderthalern aus Europa und aus dem vorderasiatischen Raum getestet – als besonders gut konserviert erwiesen sich Knochen aus einer Höhle im kroatischen Vindija.

Der Neanderthaler im Mensch

Zur Überraschung der Forscher zeigte sich, dass die DNA des modernen Menschen bis zu 4 % Neanderthaler-DNA enthält. Dies gilt jedoch nur für die außerhalb von Afrika lebende Bevölkerung, und zwar sowohl für die europäische und ostasiatische als auch für die Bevölkerung Amerikas. Der Ursprung der Menschheit in Afrika ist hingegen bestens belegt (siehe Abb. 3). So fanden über die vorderasiatische Landbrücke immer wieder Aus-wanderungen zwischen Afrika und dem Rest der Welt statt. Man nimmt an, dass die entsprechende Vermischung vor etwa 60.000-80.000 Jahren in Vorderasien stattgefunden hat (siehe Abb. 3). Hier sind Höhlen bekannt, in denen sowohl Überreste vom Neanderthaler als auch vom modernen Menschen gefunden wurden.

Obwohl ein solcher Austausch zwischen zwei Populationen an sich in zwei Richtungen stattfinden sollte, d. h. in der Neanderthaler-DNA also auch Spuren des modernen Menschen zu finden sein sollten, ist dies nicht der Fall. Ähnliche Beobachtungen wurden auch in anderen Eroberungswellen während der Besiedlung der Erde gemacht. So kam es stets zu Paarungen zwischen den beteiligten Populationen, was der Natur dieses biologischen Triebs entspricht; nachträglich nachweisen lassen sich die genetischen Spuren der Paarung jedoch nur in der anschließend expandierenden Bevölkerungsgruppe bzw. der sich fortwährend fortpflanzenden Population. Auch dieses Phänomen hat lediglich etwas mit genetischer Drift zu tun und beruht nicht auf irgendwelchen vorteilhaften Genkombinationen des Neanderthalers. Denn in einer aussterbenden Bevölkerung kann sich genetische Drift nicht mehr bemerkbar machen. Bei den Spuren des Neanderthalers in unserem Genom handelt es sich also nicht um besonders günstige Eigenschaften des Neanderthalers, die konserviert wurden, sondern um reinen Zufall. Zu unserer Überraschung müssen wir als Europäer bzw. Eurasier demnach erkennen, dass die moderne Menschheit nicht nur ihren Ursprung in Afrika hat, sondern auch, dass alleine dort die ursprünglich „reine“ Linie des modernen Menschen noch vorhanden ist.

 
Abb. 3: „Out of Africa“. Sowohl Neanderthaler (gelbe Dreiecke) als auch der moderne Mensch (grüne Kreise und grüne Pfeile) sind über die vorderasiatische Landbrücke nach Eurasien eingewandert. Dort fand eine gewisse Durchmi-schung statt (Stern) sowie eine weitere Durchmischung der zweiten Neanderthaler-Population (Höhle Denisova in Süd-Sibirien) mit der polynesischen Bevölkerung (Stern).

Weitere Forschung

Die  Rekonstruktion  des  gesamten  Genoms  vom Neanderthaler  hat  geradezu  einen  Boom  ähnlicher  Untersuchungen  ausgelöst.  Besonders  erfolgreich war dabei wiederum die schon erwähnte Forschungsgruppe  des  Leipziger  Max-Planck-Instituts.  Gemeinsam  mit  lokalen  Wissenschaftlern haben  sie  Knochen  aus  einer  Höhle  in  Süd-Sibirien  (Denisova)  analysiert;  dabei  handelt  es  sich um  eine  andere  Neanderthaler-Population,  deren Trennung vom bekannten Neanderthaler vor etwa 300.000 Jahren erfolgte (siehe Abb. 3). Spuren der DNA  dieser  Neanderthaler-Population  sind  heute  nur  noch  in  der  ursprünglichen  polynesischen Bevölkerung  Südostasiens  wiederzufinden  (siehe Abb. 3). Neben  dieser  allgemeinen  Betrachtung  zur  Bevölkerungsentwicklung  wurden  natürlich  auch einzelne  Aminosäureunterschiede  in  bestimmten Genen  gefunden,  und  zwar  insgesamt  in  78  Genen. Besonders auffällig sind die Gene, in denen seit der Abspaltung vom Neanderthaler, also seit etwa  400.000  Jahren,  mehr  als  ein  Aminosäureaustausch  stattgefunden  hat.  Hierbei  handelt  es sich auffallenderweise häufig um Gene, die etwas mit der Hautmorphologie bzw. -physiologie zu tun haben.

Schlussfolgerung

Wie  beschrieben  wurden  wiederum  keine  Kandidaten-Gene  für  unsere  höheren  kognitiven  Funktionen bzw. für unser Verhalten oder für die Entwicklung  der  menschlichen  Kultur  entdeckt.  Für die Verhaltensgenetiker sind diese Ergebnisse daher sehr enttäuschend, da sie feststellen mussten, dass sich gerade diese Gene mitsamt ihrer Expression im Gehirn als die am höchsten konservierten aller Genklassen erweisen. Um schließlich zu verstehen, wie sich menschliches Verhalten und Kultur entwickelt haben, muss man eben doch wieder auf  direkte  Beobachtungen  am  Objekt,  d.  h.  also auf die direkte Beobachtung von Schimpansen zurückgreifen. Aus  diesem  Grund  wurde  bei  der  Gründung  des Max-Planck-Instituts  für  evolutionäre  Anthropologie gleichzeitig ein großes Freigehege für Menschenaffen  eingerichtet,  in  dem  das  Verhalten unserer  Nachbarspezies  studiert  werden  kann. Dabei entsteht mehr und mehr der Eindruck, dass das Verhalten beim Schimpansen im hohen Maße vererbt wird. Beim Menschen ist der Einfluss der Gene, also die Vererbung, auf das Verhalten sehr viel geringer. Das Verhalten und insbesondere die Entwicklung der Kultur wird vielmehr von Genera- tion zu Generation weitergegeben – und zwar mittels  der  Sprache  bzw.  später  noch  viel  effektiver durch die Einführung der Schrift. Man geht davon aus, dass die Sprache als solches dem Neanderthaler  nicht  zur  Verfügung  stand.  Im  Gegensatz zum Schimpansen lernt der Mensch durch Wiederholung  bzw.  Imitation  (nicht  zu  verwechseln  mit Plagiat) – dabei zeigt sich, dass Babys und Kleinkinder geradezu einen gehirneingebrannten Algorithmus für das ständige Wiederholen zu besitzen scheinen. Dies lernt man als Großvater, wenn man mit seinem Enkel spielt. Denn selbst nach 12-maliger Wiederholung von z. B. einer Rolle vorwärts heißt es trotzdem immer wieder „noch einmal“.

Bedeutung und Reichweite

Bei der hier dargestellten Art von Forschung handelt  es  sich  wirklich  um  „Big  Business“.  Denn nur  großen  Labors  bzw.  zusammengeschlossenen Konsortien  aus  vielen  Labors  ist  diese  Leistung möglich.  Dieser  Artikel  beschreibt  jedoch  auch, wie gering die Anzahl der wirklich neuen Erkenntnisse ist, die durch diese vielfältigen und äußerst kostspieligen Untersuchungen gewonnen wurden. Wirklich neu und bahnbrechend war die Beschreibung  der  KE-Familie  mit  dem  Sprachfehler  und der FOXP2-Mutation. Auf diese Familie ist jedoch ein  einzelner,  aufmerksamer  Arzt  gestoßen,  der die  Familie  anschließend  an  die  entsprechenden Wissenschaftler  weitervermittelt  hat.  Darin  sehen  auch  wir  als  am  genetikum  tätige  Ärzte  und Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Ihnen als ärztliche Kollegen in der Peripherie unsere Chancen. Mit informativen Familien, die Sie als erstes zu Gesicht bekommen, lässt sich durchaus die eine  oder  andere  neue  Gen-Mutation  beschreiben –  des  Weiteren  muss  man  nur  noch  Glück  bzw. Zufall haben. Und das Glück bzw. der Zufall stellt, wie beschrieben, auch den wesentlichsten Mechanismus in der Evolution dar.